Tan solo añadiendo cuatro proteínas es posible convertir células de la piel en neuronas funcionales, y en solo cuatro o cinco semanas, según un nuevo estudio publicado en la revista Nature por investigadores de la Universidad de Stanford. Este hallazgo es de gran importancia ya que evita el paso previo de generar células madre pluripotentes inducidas (iPS), un proceso que lleva meses y que hasta ahora era necesario. Esto podría facilitar que en un futuro se generasen neuronas específicas para cada paciente. También evitaría el problema potencial que presentarían las iPS y que se puso de relieve recientemente en un estudio en ratones. En este trabajo comprobaron que los ratones rechazaban iPS genéticamente iguales debido a las proteínas que habían sido utilizadas para hacer estas células pluripotentes.

Este estudio es el último de diversos artículos publicados recientemente en el novedoso campo de la transdiferenciación. La transdiferenciación consiste en forzar a las células a cambiar su identidad. Según Nature News, en los últimos 12 meses distintos grupos de investigadores han conseguido convertir células del tejido conectivo de la piel en células del corazón, del hígado o de la sangre.

Este mismo grupo de investigadores de Stanford  ya había demostrado en 2010 que era posible en ratones convertir células de la piel en neuronas. Forzando la expresión de una combinación de tres factores de transcripción, Brn2, Ascl1 y Myt1l, conseguían convertir fibroblastos de ratón en neuronas funcionales.  En este nuevo estudio, consiguen generar neuronas esta vez con células humanas de piel. Sin embargo este proceso es algo más lento y menos eficiente que en ratones.

Tras el éxito que obtuvieron en ratones, el equipo del Dr. Wernig se planteó utilizar una técnica similar pero esta vez en células humanas. Primero probaron con células madre embrionarias y células madre pluripotentes. Infectaron estas células con un virus que expresaba una combinación de estas tres proteínas (Brn2, Ascl1 and Myt1l). Tan solo 6 días después del comienzo de la expresión de estas proteínas conseguían generar neuronas humanas totalmente funcionales.

El siguiente paso fue comprobar si eran capaces de conseguir neuronas a partir de células de la piel. Utilizando el mismo método pero en células de la piel (fibroblastos) de fetos abortados y de piel de recién nacidos consiguieron que estas células parecieran a neuronas. Sin embargo carecían de la función principal de las neuronas: estas células no eran capaces de generar los impulsos eléctricos que comunican las neuronas entre sí. Faltaba algún factor que completara la diferenciación. Tras varios intentos vieron que combinando estas proteínas con el factor de transcripción NeuroD1 sí que conseguían neuronas  con una morfología y marcadores típicos neuronales. Y lo más importante es que la mayoría de las neuronas producidas eran capaces de generar impulsos eléctricos y muchas de ellas incluso maduraron hasta hacer contactos sinápticos si se cultivaban con neuronas corticales de ratón.

Sin embargo, el proceso es menos eficiente que en ratones. Mientras que aproximadamente el 20% de las células de piel de ratón se pueden transformar directamente en neuronas, tan solo entre el 2 y el 4% de las células de piel humanas se transforman en neuronas funcionales con esta metodología. Además las células humanas la transformación lleva semana en lugar de días y los impulsos eléctricos que generaban no eran tan fuertes como los que se generan por las neuronas diferenciadas de forman natural. Por ello, el siguiente paso es incrementar la eficiencia y la velocidad de esta transformación optimizando la técnica, asegura el Dr. Werning.

Con este trabajo, demuestran que es posible generar neuronas directamente de células somáticas no neuronales, tan solo con factores de transcripción que determinen el linaje. Con este método en un futuro se podrían generar neuronas humanas especificas para cada paciente que pudieran ser utilizadas en medicina regenerativa, o bien para modelos de distintas enfermedades en el laboratorio.
Fuente: Nature. Induction of human neuronal cells by defined transcription factors. Zhiping P. Pang, Nan Yang, Thomas Vierbuchen, Austin Ostermeier, Daniel R. Fuentes, Troy Q. Yang, Ami Citri, Vittorio Sebastiano, Samuele Marro, Thomas C. Südhof^1, & Marius Wernig. Published online 26 May 2011.

Stanford University Medical Center.