En un artículo publicado el 8 de julio en la revista Cell, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), demuestran que la expresión de la proteína caveolina-1 en las células del estroma genera un ambiente extracelular que  favorece la migración de las células tumorales y aumenta su potencial metastásico.

El tejido conectivo o estroma es el armazón o entramado que proporciona soporte mecánico a los tejidos y órganos. Lo componen la matriz extracelular (formada por fibras) y las células conectivas sintetizan la matriz. Los fibroblastos son una de estas células del tejido conectivo. Sintetizan fibras de colágeno y mantienen así la matriz extracelular de los tejidos.

En el cuerpo, las células están interaccionando con un microambiente tridimensional y las fuerzas mecánicas derivadas de estas interacciones alteran la tensión del tejido. Estas fuerzas actúan como un interruptor molecular que va a determinar el destino de las células. La tensión generada por el microambiente extracelular es compensada a su vez por fuerzas opuestas ejercidas por las células. El estudio de estas fuerzas es necesario para poder comprender la formación de los órganos. Por ejemplo, en la embriogénesis, estas fuerzas son las que dirigen la organización de los tejidos. Pero estas fuerzas generadas por el microambiente también pueden contribuir a enfermedades, como por ejemplo a la diseminación desde el tumor primario hacia otros órganos.

El grupo de Miguel Angel del Pozo ha demostrado que cuando se expresa la caveolina-1, el estroma que rodea al tumor se modifica, se genera un ambiente extracelular ordenado y rígido, lo que permite que las células tumorales puedan migrar e invadir otros órganos, favoreciendo la progresión tumoral.

La caveolina-1 ya había sido estudiada por su papel en diversos procesos celulares, como el metabolismo lipídico, en infecciones virales, en cáncer o en procesos cardiovasculares. Esta proteína está también implicada en la migración. Activa otra proteína, Rho, facilitando la estabilización de las adhesiones focales necesarias para la migración direccional de las células.

Hasta ahora, el estudio del papel de la caveolina-1 en cáncer se ha centrado en su expresión en las células tumorales. En la mayoría de tumores primarios, los niveles de esta proteína son bajos, lo que permite que las células proliferen y favorece la angiogénesis. Sin embargo, la metástasis correlaciona con una re-expresión de la caveolina-1, lo que promueve la invasión, la supervivencia y la multi-resistencia a drogas. Existe una correlación entre la caveolina-1 expresada por los fibroblastos asociados al tumor y la metástasis y el riesgo de mortalidad temprana. La caveolina-1 es además esencial para el funcionamiento de los fibroblastos, las células principales del estroma. Por todo ello, los autores decidieron estudiar el papel de la expresión de la caveolina-1 en fibroblastos en el ensamblaje del estroma y su influencia en las propiedades mecánicas de la matriz tridimensional generada.

Para el estudio utilizaron cultivos celulares tridimensionales ya que recrean un ambiente mucho más real que las habituales placas planas de cultivos. Y consiguen demostrar que los fibroblastos del estroma que rodean el tumor producen una matriz tridimensional modificada. Esta matriz altamente ordenada, alineada y endurecida, influye en las propiedades de las células que crecen en ella. Son más alargadas, contráctiles y capaces de formar más adhesiones al tejido que las células de los tejidos sanos.

El microambiente es muy importante para la invasión y metástasis de los tumores. Las células tumorales migran a lo largo de caminos en la matriz extracelular hechos de fibras de colágeno. De manera normal, el colágeno que rodea los tejidos reprime la invasión, pero el alineamiento de las fibras de colágeno de forma perpendicular al borde del tumor lo que hace es favorecerla. Los fibroblastos activados facilitan la invasión tumoral a través de la formación de estos caminos, y es la caveolina-1 de estos fibroblastos la que confiere estas propiedades a la matriz tridimensional y proporciona a las células tumorales las autopistas que les permiten migrar a otras partes del organismo. La ordenación y la rigidez de la matriz que lleva a cabo la caveolina-1 se debe a que aumenta la actividad de la proteína Rho, a través de la inactivación de su antagonista natural p190RhoGAP. Rho controla los filamentos de actina generando células elongadas que estiran a su vez las fibras del estroma. Esto crea la estructura de fibras alineadas que se observa alrededor de los tumores y que favorece la metástasis.

El equipo liderado por el Dr. Miguel del Pozo también llevo a cabo experimentos en vivo en ratones. Marcando las células tumorales comprobaron que en ratones deficientes en caveolina-1 el estroma era más desordenado y los tumores no eran invasivos.  Comprobaron además la capacidad de metastatizar mezclando células tumorales con fibroblastos que expresaban o no la caveolina-1 y demuestran que los que sí expresaban la proteína tenían mayor capacidad de producir metástasis.

En este artículo de Goetz et al. se incluyen además estudios en tumores humanos como el de mama, colon, riñón o melanoma. En humanos, el estroma de los carcinomas y melanomas tiene mayores niveles de fibroblastos que expresan caveolina-1 que el estroma que rodea los tejidos no cancerosos. Además, en tumores de mama, la expresión de caveolina -1 en los fibroblastos correlaciona con una baja supervivencia.

Aunque cualquier aplicación terapéutica es todavía lejana, dado que se demuestra que el microambiente que rodea a la célula tumoral es tan importante como la célula en sí para la progresión del tumor, la evaluación del potencial cancerígeno debería consistir en el examen tanto de las células como del estroma.

Fuente:

Cell 2011. Biomechanical Remodeling of the Microenvironment by Stromal Caveolin-1 Favors Tumor Invasion and Metastasis. Jacky G. Goetz, Susana Minguet, Inmaculada Navarro-Lérida, Juan José Lazcano, Rafael Samaniego, Enrique Calvo, Marta Tello, Teresa Osteso-Ibáñez, Teijo Pellinen, Asier Echarri, Ana Cerezo, Andres J.P. Klein-Szanto, Ricardo Garcia, Patricia J. Keely, Paloma Sánchez-Mateos, Edna Cukierman and Miguel A. Del Pozo.

CNIC: www.cnic.es