La transformación de las células normales en células tumorales conlleva una desregulación que provoca un aumento del estrés celular. Una célula tumoral depende de su metabolismo hiperactivo para mantener el rápido crecimiento. Pero también depende de proteínas anti-oxidantes que ayudan a eliminar las moléculas tóxicas que se generan como consecuencia del alto metabolismo del oxígeno que de otra forma acabarían generando un estrés oxidativo y llevarían a la muerte de la célula.

Científicos del Instituto Broad de Boston y del Hospital General de Massachusetts (MGH), Estados Unidos, han descubierto un nuevo compuesto que bloquea esta respuesta al estrés oxidativo selectivamente en células tumorales, sin dañar a las células normales. La efectividad de este compuesto demostró ser mayor que la de terapias usadas en la actualidad contra el cáncer de mama.

Estas moléculas tóxicas son especies reactivas de oxígeno (en inglés reactive oxygen species, ROS): iones de oxígeno, radicales libres y peróxidos tanto inorgánicos como orgánicos. Son moléculas muy pequeñas muy reactivas que se forman de manera natural como subproducto del metabolismo normal del oxígeno. Sin embargo, si aumentan los niveles de ROS, se pueden llegar a dañar las estructuras celulares, lo que se denomina como estrés oxidativo. Las células normales tienen bajos niveles de estas moléculas tan tóxicas al tener un metabolismo más lento, por lo que tienen una dependencia menor en las vías de respuesta a estrés oxidativo. Sin embargo, las células tumorales tienen altos niveles de ROS y para poder sobrevivir, las células tumorales tienen que adaptarse a este estrés. La consecuencia de esta adaptación es que se hacen dependientes de genes que en células normales no desempeñarían funciones vitales.

Por ello, los autores de este estudio proponen crear nuevas terapias dirigidas contra esta dependencia de las células tumorales. Usando drogas que tengan como diana especifica estos genes, se podría eliminar específicamente a las células tumorales quedando las células normales sin dañar ya que éstas no tienen una dependencia a estos genes.

En este estudio, publicado en la prestigiosa revista Nature, se describe el descubrimiento de un pequeño compuesto que mata selectivamente a las células cancerosas, pero no a las células normales. Este compuesto es la  piperlongumina, que se obtiene del fruto de la planta de pimienta larga (Piper longum). La pimienta larga es una planta pariente cercana de la pimienta negra que puede encontrarse en el sureste de Asia y en el sur de la India y comúnmente se emplea  como especia y condimento.

La piperlongumina aumenta los niveles de ROS, lo que hace que se produzca la muerte celular programada (llamada apoptosis) en células tumorales. Sin embargo, la piperlongumina no tenía efecto sobre las células normales, sin importar si eran de división rápida o lenta. La piperlongumina se une a proteínas que regulan este estrés oxidativo, y podría de esta forma regular la homeostasis de las especies reactivas de oxígeno. Lo que si comprobaron es que si manipulaban de manera artificial las células normales para volverlas cancerosas, éstas se volvían sensibles a la piperlongumina, independientemente del estado de p53 (un gen supresor de tumores que se encuentra mutado en más de la mitad de todos los tipos de cáncer). Estos resultados apuntan a que este compuesto está dirigido específicamente contra la dependencia  que adquieren las células cuando se transforman en tumorales en respuesta al estrés oxidativo.

Normalmente, las drogas que se utilizan en la actualidad para tratar el cáncer están dirigidas contra oncogenes. Los oncogenes son los responsables de la transformación de una célula normal en una maligna, son genes anormales que proceden de la mutación o activación anómala de un gen normal. La piperlongumina sin embargo, actúa contra una dependencia que se crea después de que los oncogenes transforman las células normales en cancerosas.

En modelos en los que trasplantaban tumores humanos de vejiga, mama, pulmón o melanoma en ratones, la piperlongumina tenía un considerable efecto anti-tumoral. Y lo que resulta más llamativo, no provocaba toxicidad cuando se administraba a ratones normales. La piperlongumina incluso inhibía la formación de tumores espontáneos de mama en ratones y la metástasis asociada. Lo que contrastaba con la poca efectividad que obtenían con el paclitaxel (taxol), una droga utilizada ampliamente en quimioterapia.

Stuart L. Chreiber, uno de los autores y director del Programa de Biología Molecular del Instituto Broad, señala la novedad de la piperlongumina es que es capaz de distinguir entre células tumorales y células normales. Se dirige contra algo que no parece ser esencial para las células sanas. El hecho de que no afecte a células normales la distingue de otros compuestos que también afectan los niveles de ROS, como puede ser el paclitaxel, y apunta a que su efecto es consecuencia de la transformación en célula cancerosa.

A pesar de los resultados tan prometedores, los autores son cautos y apuntan a que aun es necesario investigar más a fondo las diferencias en las vías de eliminación de ROS entre las células normales y las tumorales antes de poder empezar con los ensayos clínicos.

Fuente:

Nature, 2011. Selective killing of cancer cells by a small molecule targeting the stress response to ROS. Lakshmi Raj, Takao Ide, Aditi U. Gurkar, Michael Foley, Monica Schenone, Xiaoyu Li, Nicola J. Tolliday, Todd R. Golub, Steven A. Carr, Alykhan F. Shamji, Andrew M. Stern, Anna Mandinova, Stuart L. Schreiber, Sam W. Lee.

Taking out a cancer’s co-dependenc. Elizabeth Cooney, Broad Communications MIT.