La lucha contra el cáncer, y, concretamente, la inmunoterapia como nuevo tratamiento que ataca a las células tumorales ha sido galardonada con el premio Nobel de Medicina 2018, que entrega anualmente el Instituto Karolinska de Suecia, y que este año ha recaído en el norteamericano James P. Allison y el japonés Tasuku Honjo.

Allison nació en 1948 en Alice, Texas, Estados Unidos. Recibió su doctorado en 1973 en la Universidad de Texas, Austin. De 1974 a 1977 fue becario postdoctoral en la Scripps Clinic and Research Foundation, La Jolla, California. De 1977 a 1984 fue miembro de la facultad en el Centro del Cáncer del Sistema de la Universidad de Texas, Smithville, Texas; de 1985-2004 en la Universidad de California, Berkeley y desde 2004-2012 en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Nueva York. Entre 1997 y 2012 fue investigador en el Instituto Médico Howard Hughes. Desde 2012 es profesor en el Centro oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston, Texas, y está afiliado al Instituto Parker de inmunoterapia contra el cáncer.

Por su parte, Honjo nació en 1942 en Kyoto, Japón. En 1966 se convirtió en MD, y de 1971 a 1974 fue investigador en los Estados Unidos en Carnegie Institution of Washington, Baltimore y en los Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, Maryland. Recibió su doctorado en 1975 en la Universidad de Kyoto. De 1974 a 1979 fue miembro de la facultad de la Universidad de Tokio y de 1979 a 1984 en la Universidad de Osaka. Desde 1984 ha sido profesor en la Universidad de Kyoto. Fue decano de la Facultad de 1996 a 2000 y de 2002 a 2004 en la Universidad de Kyoto.

Hay varios enfoques terapéuticos disponibles para el tratamiento del cáncer, que incluyen cirugía, radiación y otras estrategias, algunas de las cuales han sido premiadas con premios Nobel anteriores. Estos incluyen métodos para el tratamiento hormonal del cáncer de próstata (Huggins, 1966), la quimioterapia (Elion y Hitchins, 1988) y el trasplante de médula ósea para la leucemia (Thomas 1990). Sin embargo, el cáncer avanzado sigue siendo inmensamente difícil de tratar, y se necesitan desesperadamente nuevas estrategias terapéuticas.

A finales del siglo XIX y principios del siglo XX, surgió el concepto de que la activación del sistema inmune podría ser una estrategia para atacar las células tumorales. Se hicieron intentos para infectar a los pacientes con bacterias para activar la defensa. Estos esfuerzos solo tuvieron efectos modestos, pero hoy se usa una variante de esta estrategia en el tratamiento del cáncer de vejiga. La propiedad fundamental del sistema inmune es la capacidad de discriminar entre «sí mismo» y «no uno mismo», de modo que las bacterias invasoras, los virus y otros peligros puedan ser atacados y eliminados. Las células T, un tipo de glóbulo blanco, son jugadores clave en esta defensa. Se demostró que las células T tienen receptores que se unen a estructuras reconocidas como no propias y tales interacciones provocan que el sistema inmune se comprometa en la defensa. Pero también se requieren proteínas adicionales que actúen como aceleradores de células T para desencadenar una respuesta inmune en toda regla. Muchos científicos contribuyeron a esta importante investigación básica e identificaron otras proteínas que funcionan como frenos en las células T, inhibiendo la activación inmune. Este intrincado equilibrio entre aceleradores y frenos es esencial para un control estricto.

Durante la década de 1990, en su laboratorio en la Universidad de California, Berkeley, James P. Allison estudió la proteína de células T CTLA-4. Fue uno de varios científicos que hicieron la observación de que el CTLA-4 funciona como freno de las células T. Otros equipos de investigación explotaron el mecanismo como un objetivo en el tratamiento de la enfermedad autoinmune. Allison, sin embargo, tenía una idea completamente diferente. Él ya había desarrollado un cuerpo que podría unirse a CTLA-4 y bloquear su función. Ahora se dispuso a investigar si el bloqueo de CTLA-4 podría desconectar el freno de células T y liberar el sistema inmune para atacar las células cancerosas. Allison y colaboradores realizaron un primer experimento a fines de 1994, y en su emoción se repitió inmediatamente durante las vacaciones de Navidad. Los resultados fueron espectaculares. Los ratones con cáncer se habían curado mediante el tratamiento con los anticuerpos que inhiben el freno y desbloquean la actividad de las células T antitumorales. A pesar del poco interés de la industria farmacéutica, Allison continuó sus intensos esfuerzos para desarrollar la estrategia en una terapia para humanos. Pronto surgieron resultados prometedores de varios grupos, y en 2010 un importante estudio clínico mostró efectos sorprendentes en pacientes con melanoma avanzado, un tipo de cáncer de piel. En varios pacientes desaparecieron los signos de cáncer remanente. Tales resultados notables nunca se habían visto antes en este grupo de pacientes.

En 1992, unos años antes del descubrimiento de Allison, Tasuku Honjo descubrió PD-1, otra proteína expresada en la superficie de las células T. Decidido a desentrañar su papel, exploró meticulosamente su función en una serie de elegantes experimentos realizados durante muchos años en su laboratorio de la Universidad de Kyoto. Los resultados mostraron que PD-1, similar a CTLA-4, funciona como un freno de células T, pero opera por un mecanismo diferente. En experimentos con animales, el bloqueo PD-1 también demostró ser una estrategia prometedora en la lucha contra el cáncer, como lo demostraron Honjo y otros grupos. Esto allanó el camino para utilizar PD-1 como un objetivo en el tratamiento de pacientes. El desarrollo clínico se produjo, y en 2012 un estudio clave demostró una clara eficacia en el tratamiento de pacientes con diferentes tipos de cáncer.

Después de los estudios iniciales que muestran los efectos del bloqueo CTLA-4 y PD-1, el desarrollo clínico ha sido espectacular. Ahora sabemos que el tratamiento, a menudo denominado»control inmune», ha cambiado fundamentalmente el resultado para ciertos grupos de pacientes con cáncer avanzado. Al igual que otras terapias contra el cáncer, se observan efectos secundarios adversos, que pueden ser graves e incluso poner en peligro la vida. Son causados por una respuesta inmune hiperactiva que conduce a reacciones autoinmunes, pero por lo general son manejables. La intensa investigación continua se centra en dilucidar los mecanismos de acción, con el objetivo de mejorar las terapias y reducir los efectos secundarios.

De las dos estrategias de tratamiento, la terapia de punto de control contra PD-1 ha demostrado ser más efectiva y se están observando resultados positivos en varios tipos de cáncer, incluidos cáncer de pulmón, cáncer renal, linfoma y melanoma. Nuevos estudios clínicos indican que la terapia de combinación, dirigida tanto a CTLA-4 como a PD-1, puede ser incluso más efectiva, como se ha demostrado en pacientes con melanoma.

Por lo tanto, Allison y Honjo han inspirado esfuerzos para combinar diferentes estrategias para liberar los frenos del sistema inmune con el objetivo de eliminar las células tumorales de manera aún más eficiente. Actualmente se están llevando a cabo numerosos ensayos de terapia de punto de control contra la mayoría de los tipos de cáncer, y se están probando nuevas proteínas de punto de control como objetivos.