Investigadores de la Universidad de Iowa han averiguado la función exacta de una enzima que juega un papel crítico para la estructura del músculo y que está implicada en muchas de las distrofias musculares. Estos hallazgos, que se publican este mes en la revista Science, podrían ser utilizados para desarrollar, de una forma rápida y a gran escala, terapias para las distrofias musculares.

La distrofia muscular engloba a un grupo de enfermedades degenerativas hereditarias que conllevan debilidad muscular y pérdida del musculo estriado (los que producen los movimientos voluntarios del cuerpo). Aunque algunas veces, puede afectarse también el músculo cardiaco y producir insuficiencia cardiaca. Los primeros síntomas suelen manifestarse en la infancia, pero también puede aparecer en la edad adulta.

La distrofia muscular agrupa enfermedades como la distrofia muscular de Becker o la distrofia miotónica, entre otras. Pero la distrofia muscular más frecuente es la de Duchenne. Esta enfermedad está ligada al cromosoma X, donde se encuentra el gen mutado, la distrofina. Al ser una enfermedad recesiva (para que se manifieste todas las copias del cromosoma X deben llevar la mutación), es más común en varones, ya que solo tienen un cromosoma X.

Los síntomas varían según el tipo de distrofia muscular, pero en general hay debilidad muscular que empeora con el tiempo. Existe dificultad en el uso de los músculos, caídas frecuentes, pérdida de la fuerza muscular, problemas para caminar. En algunos tipos de distrofia muscular se puede dar retraso mental.

No existe cura para estas enfermedades. Por lo tanto, el objetivo de los tratamientos es paliar los síntomas. El tratamiento sólo consiste en medidas de apoyo como la fisioterapia o la psicomotricidad. La terapia física ayuda a  mantener la fuerza y la función del musculo ya que la inactividad completa hace que el enfermo empeore. Este nuevo estudio dirigido por el Dr. Campbell,  podría sentar las bases para desarrollar potenciales tratamientos para estas enfermedades que no sean simplemente paliativos.

En el trabajo, describen nuevas funciones para la enzima LARGE (del inglés like-acetylglucosaminyltransferase), una proteína esencial para el musculo estriado.  Ya se habían descrito mutaciones de esta enzima en pacientes de distrofia muscular congénita con anomalías cerebrales. Sin embargo, la función exacta de LARGE no se conocía. En este nuevo estudio, descubren que esta enzima añade una cadena de azúcares a una proteína de membrana llamada distroglicano. La enzima LARGE tiene una función doble, es capaz de transferir tanto la xilosa como el ácido glucurónico, lo que produce una cadena de azúcares única.

Esta cadena de azúcares que añade la enzima LARGE actúa a modo de pegamento, lo cual permite que el distroglicano se una a otras proteínas reforzando las membranas de las células de los músculos o el cerebro. Sin este eslabón de azúcares, el distroglicano no funciona correctamente, lo que provoca distrofia muscular y anomalías en el cerebro.

Utilizando técnicas de resonancia magnética nuclear, el equipo de investigadores fue capaz de determinar la estructura precisa de la cadena de azúcares que produce la enzima LARGE, algo que no se sabía hasta ahora. El estudio confirmó que esta cadena de azucares única es la responsable de que el distroglicano sea capaz de unirse a sus proteínas asociadas, la laminina en el músculo y la neurexina en el cerebro.

Además de la enzima LARGE, numerosas enzimas están implicadas en construir la cadena de azúcares del distroglicano, y las mutaciones en cualquiera de estas enzimas causan distrofias musculares congénitas, denominadas distroglicanopatías. Engloban desde enfermedades más graves como el Síndrome de Walker-Warburg (WWS), la Enfermedad Músculo-Ojo-Cerebro (MEB), o la Distrofia muscular tipo Fukuyama, (FCMD) a otras más leves. Sin embargo, en todos los casos la parte de la cadena de azucares que es critica para la función del distroglicano es la parte que es añadida por LARGE. Y el trabajo del laboratorio de Campbell ha demostrado que estimulando la actividad de LARGE en las células de los pacientes con estas distrofias musculares es suficiente para restaurar la función del distroglicano y reparar los defectos en las células.

Al comprender mejor la función de LARGE, los investigadores han podido desarrollar un test para monitorizar la actividad de la enzima. El director del estudio, el Dr. Campbell, afirma que este test se podría usar para estudios a gran escala de búsqueda de fármacos que aumenten o disminuyan la actividad de LARGE. Esto podría llevar al desarrollo de tratamientos para estas distroglicanopatías. Incluso podría utilizarse para conocer las variaciones en la actividad de LARGE entre los pacientes, lo que ayudaría a identificar a aquellos pacientes afectados por las distrofias musculares asociadas a LARGE.

Fuente:

University of Iowa Health Care

Artículo:

K.-i. Inamori, T. Yoshida-Moriguchi, Y. Hara, M. E. Anderson, L. Yu, K. P. Campbell. Dystroglycan Function Requires Xylosyl- and Glucuronyltransferase Activities of LARGE. Science, 2012; 335 (6064): 93 DOI: 10.1126/science.1214115