El sida (síndrome de inmunodeficiencia adquirida) es una enfermedad causada por el VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) que afecta al sistema inmune. El VIH infecta células del sistema inmunitario (preferencialmente linfocitos T CD4), se divide en el interior utilizando la maquinaria de la célula y acaba por destruirla con lo que se liberan los virus a la circulación sanguínea donde infectaran nuevas células. Esta enfermedad va reduciendo progresivamente la eficiencia del sistema inmune al ir disminuyendo el número de linfocitos T CD4, lo que hace que el individuo sea más proclive a padecer enfermedades oportunistas y tumores.

Es importante destacar la diferencia entre estar infectado por el VIH y padecer sida. Una persona infectada por el VIH desarrolla la enfermedad progresivamente, a medida que el virus ataca y destruye linfocitos T CD4. Cuando su nivel de linfocitos T CD4 desciende por debajo de 200 células por mililitro de sangre se considera que la persona tiene sida. Una persona con un sistema inmunológico sano tiene entre 600 y 1.200 células T CD4 en un mililitro de sangre. El progreso de la enfermedad normalmente viene acompañado por un aumento de la carga viral del VIH, determinado mediante la cuantificación del número de copias del virus en sangre.

A pesar de que existen tratamientos que ayudan a ralentizar el progreso de la enfermedad, no existe cura o vacuna. El tratamiento consiste en la administración de antirretrovirales, medicamentos que reducen la mortalidad y la morbilidad de las infecciones por VIH. Habitualmente, el número de linfocitos T CD4 empieza a aumentar poco después de iniciar la terapia y la carga viral disminuye, cayendo a menudo por debajo del límite de detección de las pruebas de rutina.

Sorprendentemente, algunas personas con VIH son capaces de controlar el virus durante mucho más de una década sin necesidad de tomar antirretrovirales. Son los llamados “controladores de élite”. Estos pacientes tienen niveles indetectables del virus (menos de 50 copias por mililitro de sangre). Existe además otro subgrupo de personas que no llegan a desarrollar la enfermedad, manteniendo un nivel de células T CD4 normal (aunque la carga viral es mayor que en los controladores de elite), son los llamados “no-progresores a largo plazo”. Algunos controladores de élite son también no-progresores, sin embrago otros sí progresan y desarrollan la enfermedad al caer su número de T CD4 en sangre.

Entre el 2-5% de las personas infectadas por VIH son no-progresores a largo plazo. Mientras que los controladores de elite son menos del 1%. Desde que se conoció hace más de una década su existencia, estos grupos han sido objeto de estudio. ¿Qué diferencias de su sistema inmune les confieren la capacidad de controlar el virus de forma natural? Si se consiguen identificar los factores determinantes para el control del VIH, se podría intentar mimetizarlos en otras personas infectadas.

De los estudios realizados hasta ahora, se desprende que no es un solo factor sino un conjunto de componentes los que hacen que estos pacientes controlen la enfermedad. Por ejemplo, algunos de los no-progresores a largo plazo están infectados con una forma debilitada del virus de VIH, lo que podría explicar que no desarrollen la enfermedad. Sin embargo, la mayoría de los no-progresores están infectados con la forma virulenta del VIH. Por lo que en la mayoría de casos, se trata de diversos factores genéticos e inmunológicos.

Algunos de los factores descritos recientemente son por ejemplo el papel del receptor CCR5 o las alfa-defensinas. Y en un nuevo trabajo publicado esta semana por el se describe el papel de la proteína p21.

Hace tiempo se comprobó que algunos de los no-progresores tienen mutaciones en el receptor CCR5 (CCR5-Δ32). Este receptor está presente en los linfocitos T CD4, y es una de las puertas de entrada del VIH a la célula. Esta mutación impediría la entrada del VIH en la célula. Ya se han generado varios inhibidores de entrada que interfieren en las interacciones del VIH con el CCR5. Sin embargo, el problema es que el virus utiliza otros receptores celulares para infectar, como el CXCR4. Además, con el tiempo se ha visto que los virus generan resistencia a estas drogas, aunque sigan utilizando el CCR5 como receptor de entrada.

En 2010, el equipo del Dr. Josep Mª Gatell del Hospital Clínic y el Instituto de Investigación Biomédica IDIBAPS de Barcelona, estudiaron el papel de las alfa-defensinas.  Identificaban a las alfa-defensinas como un factor protector contra la progresión del VIH al analizar células dendríticas (parte del sistema inmunitario) de pacientes de VIH tratados y sin tratar, en controladores de elite y en voluntarios sanos. Las alfa-defensinas son unos antimicrobianos que secretamos de forma natural y que tienen una potente actividad anti-VIH. Son además moduladores del sistema inmune. La diferencia es que los controladores de élite secretan, al entrar en contacto con el VIH, de 5 a 10 veces más cantidad de alfa-defensinas. Esto favorece una eliminación más eficiente del VIH. Este estudio sienta las bases para tratar de buscar un método con el que se pueda estimular la producción de esas moléculas en el resto de infectados por el VIH, ya que como indica el Dr. Gatell, las alfa-defensinas son potencialmente modulables.

En el estudio más reciente sobre los controladores de élite, se describe el papel de la proteína p21. p21 hasta ahora se había descrito como supresora de tumores. Sin embargo, recientemente se vio que también tiene un papel como modulador de la capacidad de infección del VIH. p21 bloquea un grupo de proteínas de la célula que el virus necesita para poder replicarse. Mathias Lichterfeld y su equipo estudiaron p21 en pacientes tratados con antirretrovirales, en pacientes VIH-progresores no tratados, en controladores de elite y en voluntarios sanos. Con este trabajo consiguieron demostrar que el aumento de la proteína p21 en la células T CD4 de los controladores de elite les confiere una resistencia parcial a la infección. Si bloqueaban el aumento de p21, aumentaban drásticamente los niveles de replicación del HIV.

El organismo privilegiado de los controladores de elite y del los no-progresores a largo plazo nos da pistas para desarrollar fármacos más potentes, diseñar vacunas, o encontrar nuevas estrategias de lucha frente al VIH. Por ejemplo, si se pudiera manipular p21 en estas células, o aumentar la secreción de las alfa-defensinas, se podría aumentar la resistencia al VIH en todos los infectados, y hacer así sus organismos menos susceptibles al virus.

Fuente:

Journal of Clinical Investigation. Huabiao Chen, Chun Li, Jinghe Huang, Thai Cung, Katherine Seiss, Jill Beamon, Mary F. Carrington, Lindsay C. Porter, Patrick S. Burke, Yue Yang, Bethany J. Ryan, Ruiwu Liu, Robert H. Weiss, Florencia Pereyra, William D. Cress, Abraham L. Brass, Eric S. Rosenberg, Bruce D. Walker, Xu G. Yu, Mathias Lichterfeld. CD4⁺ T cells from elite controllers resist HIV-1 infection by selective upregulation of p21. Publicado el 14 de marzo de 2011.

PLoS ONE . Rodríguez-García M, Climent N, Oliva H, Casanova V, Franco R, et al. Increased α-Defensins 1-3 Production by Dendritic Cells in HIV-Infected Individuals Is Associated with Slower Disease Progression. Publicado el 25 de Febrero de 2010.