Investigadores de Hospital Infantil St. Jude y el Proyecto de Genómica del Cáncer Pediátrico de la Universidad de Washington (PCGP) han descubierto que un subtipo de leucemia, caracterizado por mala prognosis, está alimentado por mutaciones en rutas de señalización diferentes de las de una leucemia aparentemente similar, que se asocia a una resolución mucho mejor. Estos resultados apuntan a una posible nueva estrategia para tratar a los pacientes con este cáncer más agresivo.

La leucemia linfoide aguda, leucemia linfática aguda o leucemia linfoblástica aguda es el cáncer infantil más común. Comprende un grupo de enfermedades neoplásicas malignas que afectan las células precursoras de los linfocitos y ocurren con gran frecuencia en la primera década de vida, aumentando de nuevo el riesgo en la edad madura. Estas células precursoras acumulan mutaciones en el genoma que causan un crecimiento incontrolado.

Entre los síntomas característicos de estas enfermedades están la anemia, ya que la sobrepoblación linfoblástica en la médula ósea deja poco espacio físico para la producción de otras líneas celulares como los glóbulos rojos, y la trombopenia (disminución de las plaquetas), que causa hemorragias. Además, el hecho de que los linfocitos estén incapacitados para ejercer sus funciones predispone al paciente a las infecciones.

De todas las leucemias linfoblásticas agudas, el 85% afectan al linaje de células B y el 15% al de células T. Recientemente se ha identificado un subtipo de leucemia linfoblástica aguda de células T denominada “precursor temprano T” (las siglas en ingles ETP ALL) que comprende el 15% de todas las T-ALL y que se ha asociado a un mayor riesgo de fracaso de los tratamientos. Tan solo el 30-40% de estos pacientes son supervivientes a largo plazo, comparado con el 80% de supervivientes a largo plazo en niños con otros subtipos de T-ALL. Además, la base genética de este tipo de leucemia no se conoce.

En este estudio, publicado en la revista Nature, secuenciaron el genoma de 12 casos de ETP ALL y analizaron la frecuencia de las mutaciones que identificaron en estos pacientes en 94 casos de ETP ALL o de otras leucemias similares, la leucemia linfoblástica aguda de células T. Comprobaron que la ETP ALL se caracterizaba por las mutaciones activadoras en genes que regulaban receptores de citoquinas y la señalización de la proteína RAS, son vías que regulan la división celular y el desarrollo normal del sistema sanguíneo. Hallaron también mutaciones inactivadoras que interrumpían el desarrollo normal de las células madres sanguíneas o de los linfocitos y mutaciones en genes modificadores de histonas.

Hallaron que este espectro de mutaciones tiene más caracteristicas en común con la leucemia mieloide aguda (LMA) que con otros subtipos de leucemias linfoblásticas agudas. Por ello, estos investigadores sugieren que los tratamientos dirigidos a las LMA podrían mejorar la mala resolución de los casos de ETP ALL. Las mutaciones que identificaron también serian una herramienta útil para identificar de manera temprana a los pacientes con ETA ALL y aplicarles terapias más agresivas.

También encontraron algunas mutaciones que no se habían asociado a otros tipos de leucemias, como las mutaciones en los genes RELN y DNM2. Según el Dr. Mullighan, director del estudio, el patrón de mutaciones que encontraron en estos genes sugiere que funcionan como supresores tumorales y que su pérdida contribuye a la transformación maligna de las células precursoras sanguíneas.

Mullighan  apunta que están trabajando para desarrollar modelos de laboratorio de la ETP ALL y utilizarlos para identificar qué drogas de las que se usan en la leucemia mieloide aguda es más probable que beneficien a los pacientes de ETP ALL. La lista de posibles drogas incluye la citarabina y los fármacos de quimioterapia que inhiben la actividad de los receptores de citoquinas y las vías de señalización de JAK, que en este estudio encontraron que estaban alteradas.

Fuente:

St. Jude Children’s Research Hospital

Artículo:

Jinghui Zhang, Li Ding, Linda Holmfeldt, Gang Wu, Sue L. Heatley, Debbie Payne-Turner, John Easton, Xiang Chen, Jianmin Wang, Michael Rusch, Charles Lu, Shann-Ching Chen, Lei Wei, J. Racquel Collins-Underwood, Jing Ma, Kathryn G. Roberts, Stanley B. Pounds, Anatoly Ulyanov, Jared Becksfort, Pankaj Gupta, Robert Huether, Richard W. Kriwacki, Matthew Parker, Daniel J. McGoldrick, David Zhao, Daniel Alford, Stephen Espy, Kiran Chand Bobba, Guangchun Song, Deqing Pei, Cheng Cheng, Stefan Roberts, Michael I. Barbato, Dario Campana, Elaine Coustan-Smith, Sheila A. Shurtleff, Susana C. Raimondi, Maria Kleppe, Jan Cools, Kristin A. Shimano, Michelle L. Hermiston, Sergei Doulatov, Kolja Eppert, Elisa Laurenti, Faiyaz Notta, John E. Dick, Giuseppe Basso, Stephen P. Hunger, Mignon L. Loh, Meenakshi Devidas, Brent Wood, Stuart Winter, Kimberley P. Dunsmore, Robert S. Fulton, Lucinda L. Fulton, Xin Hong, Christopher C. Harris, David J. Dooling, Kerri Ochoa, Kimberly J. Johnson, John C. Obenauer, William E. Evans, Ching-Hon Pui, Clayton W. Naeve, Timothy J. Ley, Elaine R. Mardis, Richard K. Wilson, James R. Downing, Charles G. Mullighan. The genetic basis of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Nature, 2012; 481 (7380): 157 DOI: 10.1038/nature10725